A variabilidade individual na resposta ao medicamento pode ser atribuída a uma consequência de múltiplos fatores tais como: idade, gênero, massa corpórea, funcionamento renal e hepático, terapia concomitante, natureza da doença, etnia, fatores genéticos e ambientais.
Estima-se que a genética pode ser a razão de 20 a 95 % da variabilidade na biodisponibilidade da droga e em seus efeitos. O fármaco, uma vez administrado, é absorvido e distribuído até seu sítio de ação, onde interage com enzimas ou receptores sendo metabolizado e depois excretado. Cada um desses processos pode envolver variações genéticas clinicamente significativas tendo a capacidade de influenciar a resposta terapêutica.
Nos humanos, as enzimas codificadas pelos genes da família CYP450 são encontradas principalmente no fígado, onde são responsáveis pelo metabolismo de drogas, toxinas e outras substâncias. As enzimas P450 modificam esses compostos de forma a aumentar a sua solubilidade e facilitar a sua excreção. Alguns medicamentos precisam ser metabolizados pelas CYPs para só então tornarem-se ativos. Esses processos afetam (facilitando ou dificultando) os níveis sanguíneos dos fármacos.
A atividade enzimática é dada como “fenótipo predito” porque outros fatores herdados ou fatores ambientais podem influenciar na forma como os medicamentos são metabolizados pelo indivíduo. Portanto, o resultado da genotipagem para os genes CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 e CYP1A2 deve ser interpretado em conjunto com outras informações de importância clínica.
O quarto tipo é o ‘METABOLIZADOR ULTRARRÁPIDO’, que possui múltiplas cópias do gene o que confere à enzima uma hiperatividade. Nestes indivíduos, o medicamento é inativado e eliminado rapidamente sem a possibilidade de ser absorvido adequadamente. Comumente, doses normais não causam melhora clínica nem efeitos colaterais. Nessa categoria incluem-se muitos pacientes que não melhoram com nenhum medicamento em doses convencionais. Eles eram chamados de “resistentes à terapia”. Hoje sabemos que muitos destes “resistentes” são, na verdade, METABOLIZADORES ULTRARRÁPIDOS. Estes indivíduos podem se beneficiar do uso de doses maiores dos medicamentos. O ajuste da dose tem transformado muitos destes pacientes “resistentes” em bons “respondedores” ao tratamento personalizado.
O segundo tipo é o ‘METABOLIZADOR INTERMEDIÁRIO’, que apresenta variações genéticas que caracterizam uma metabolização mais lenta quando comparado ao indivíduo ‘normal’. Neste caso, doses médias dos medicamentos poderão fazer seu efeito terapêutico. Todavia com o tempo, por ser eliminado mais lentamente, o medicamento se acumulará no corpo e poderá causar efeitos colaterais. Nesses casos, pode-se fazer o controle das concentrações dos medicamentos no sangue (monitorização) para evitarmos os efeitos indesejáveis.
O terceiro tipo é o ‘METABOLIZADOR LENTO’, nesses indivíduos há deficiência funcional da enzima. A inativação e eliminação do medicamento são ainda mais lentas, levando ao risco de acúmulo do fármaco em concentrações acima das desejáveis para o organismo, levando a ocorrência mais frequente de efeitos colaterais e reações de intolerância, mesmo com o uso de doses baixas ou médias dos medicamentos. Nestes casos, a monitorização do medicamento permite um ajuste para doses mais baixas, aproveitando ao máximo os efeitos terapêuticos, mas evitando-se os efeitos tóxicos e colaterais.
Medicamentos metabolizados:
Amitriptilina, Anfetamina, Asenapina, Atomoxetina, Brexpiprazol, Carvedilol, Ciclesonida, Cinacalcete, Clomipramina, Cloroquina, Clorpromazina, Clozapina, Codeína, Desvenlafaxina, Difenidramina, Donepezila, Doxepina, Duloxetina, Fingolimode, Flufenazina, Fluoxetina, Formoterol, Galantamina, Haloperidol, Imipramin, Maprotilina, Metadona, Metanfetamina, Metoclopramida, Metoprolol, Mirtazapina, Nebivolol, Nortriptilina, Oxicodona, Palonosetrona, Paroxetina, Pimozida, Propafenona, Propranolol, Ranolazina, Risperidona, Ritonavir, Sertralina, Sildenafila, Tamoxifeno, Timolol, Tioridazina, Tolterodina, Tramadol, Trazodona, Venlafaxina, Vortioxetina Aripiprazol, Zuclopentixol.
CYP2C19
Para a enzima CYP2C19 são conhecidos 4 fenótipos principais: ‘METABOLIZADOR NORMAL’ [dois alelos normais (CYP2C19*1)]. O segundo tipo é o ‘METABOLIZADOR LENTO’, nos quais há deficiência funcional da enzima. O último tipo apresenta atividade aumentada da enzima (‘METABOLIZADORES RÁPIDOS’). Rudberg et al. (2008) incluíram uma quarta classe chamada ‘METABOLIZADOR INTERMEDIÁRIO’ para a CYP2C19, na qual estariam os indivíduos portadores de um alelo ‘normal’ (CYP2C19*1) e um alelo ‘lento’ (CYP2C19 *2 ou *3).
Medicamentos metabolizados:
Amitriptilina, Aprepitanto, Carisoprodol, Cilostazol, Citalopram, Clobazam, Diazepam, Doxepina, Escitalopram, Fenitoína, Fenobarbital, Formoterol, Metadona, Primidona, Propranolol, Ramelteona, Sertralina, Tioridazina, Tranilcipromina, Vilazodona.
CYP2C9
Para a enzima CYP2C9 são conhecidos 3 fenótipos principais: ‘METABOLIZADOR NORMAL’, que apresenta dois alelos normais (CYP2C9*1). Scott et al. (2007) classifica como ‘METABOLIZADOR INTERMEDIÁRIO’ indivíduos portadores de um alelo ‘normal’ (CYP2C9*1) e um alelo que codifica uma proteína de atividade ‘reduzida’ (CYP2C9*2 ou *3). O terceiro fenótipo é o ‘METABOLIZADOR LENTO’, que apresenta dois alelos de atividade ‘reduzida’.
Medicamentos metabolizados:
Agomelatina, Aprepitanto, Bosentana, Carvedilol, Clorpropamida, Desogestrel, Diclofenaco,
Difenidramina, Doxepina, Febuxostato, Fenobarbital, Fluoxetina, Flurbiprofeno, Fluvastatina, Glimepirida, Glipizida, Ibuprofeno, Indometacina, Irbesartana, Isotretinoína, Losartana, Meloxicam, Montelucaste Zafirlucaste, Naproxeno, Nateglinida, Olodaterol, Piroxicam, Ramelteona, Rosuvastatina cálcica, Ruxolitinibe, Sertralina, Sildenafila, Sulfametoxazol + Trimetoprima, Tamoxifeno, Valproato Primidona, Varfarina, Vismodegibe, Voriconazol.
CYP1A2
CYP1A2 é uma enzima que pode ser facilmente induzida ou inibida por medicações, fumo, cafeína, etc. A capacidade do metabolismo basal continua relativamente constante entre os diferentes fenótipos na ausência de um indutor. Ou seja, as características genéticas determinam a susceptibilidade da enzima a indutores ou inibidores e não sua atividade basal.
Indução normal: representa a normalidade da indução metabólica na presença de um indutor.
Indução diminuída: é representada por um nível de indução menor que o normal na presença de um indutor.
Hiperindução: é a indução maior que a normal na presença de um indutor. A indução pode ser de aproximadamente 40% maior nestes pacientes do que naqueles com o fenótipo de indução normal. Pacientes com este fenótipo podem necessitar um aumento da dose do substrato (medicamento) da CYP1A2 devido a maiores taxas de metabolismo na presença de um indutor.
Medicamentos metabolizados:
Alossetrona, Asenapina, Axitinibe, Bendamustina, Bortezomibe, Cafeína, Ciclobenzaprina, Cinacalcete, Clomipramina, Clordiazepóxido, Clorpromazina, Clozapina, Duloxetina, Erlotinibe, Fenobarbital, Flufenazina, Flutamida, Fluvoxamina, Imipramina, Lidocaína base, Melatonina, Mirtazapina, Naproxeno, Olanzapina, Ondansetrona, Palonosetrona, Paracetamol, Pirfenidona, Primidona, Propafenona, Propranolol, Ramelteona, Rasagilina, Ropivacaina, Teofilina, Tizanidina, Varfarina, Verapamil, Zolmitraptana
CYP3A4
CYP3A4 / CYP3A5 - cytochrome P450, family 3, subfamily A, polypeptide 4/5
Medicamentos metabolizados:
Alprazolam, Anlodipino, Atazanavir, Atorvastatina, Bleomicina, Brexpiprazol, Buprenorfina, Carbamazepina, Ciclosporina A, Cisplatina, Clonazepam, Clopidrogrel, Docetaxel, Efavirenz, Eritromicina, Etoposídeo, Everolimo, Exemestano, Fentanila, Fluvastatina, Imatinibe, Indinavir, Lopinavir, Lumefantrina, Lurasidona, Maraviroque, Metadona, Midazolam, Nifedipino, Pacilitaxel, Quetiapina, Reboxetina, Risperidona, Sildenafila, Sinvastatina, Sirolimo, Sufentanila, Tacrolimo, Tamoxifeno, Ticagrelor, Voriconazol, Zolpidem, Zopiclona,
ABCB1
Codifica glicoproteína-P (gpP) - transportador envolvido na absorção e eliminação de drogas.
Medicamentos metabolizados:
Actinomicina D, Amitriptilina, Atenolol, Atorvastatina, Azitromicina, Betametasona, Bromocriptina, Camptotecina, Carbamazepina, Carvedilol, Ciclosporina, Claritromicina, Cloroquina, Clorpromazina, Dexametason, Digoxina, Diltiazem, Docetaxel, Domperidona, Eritromicina, Etoposídeo, Fexofenadina, Imatinibe, Indinavir, Ivermectina, Levofloxacino, Loperamida, Losartana, Lovastatina, Metadona, Metilprednisolona, Metoprolol, Metotrexato, Morfina, Nifedipina, Olanzapina, Omeprazol, Paracetamol, Prazosina, Prednisona, Quetiapina, Quinina, Ranitidina, Risperidona, Ritonavir, Sumatriptana, Tamoxifeno, Trimetoprima, Vecurônio, Vimblastina, Vincristina, Vinorelbina.
COMT
Codifica a enzima de degradação da dopamina.
Medicamentos metabolizados:
Amitriptilina, Bromocriptina, Bupropiona, Buspirona, Cabergolina, Clozapina, Duloxetina, Entacapone, Fluoxetina, Fluoxetina, Lindexanfetamina, Metilfenidato, Nortriptilina, Olanzapina, Prampexol, Quetiapina, Risperidona, Sertralina, Sibutramina, Tolcapone, Trazodona, Venlafaxina, Zolmitriptana.
CACNA1C
Codifica canais de cálcio
Medicamentos metabolizados:
Atorvastatina, Carbamazepina, Diltiazem, Lovastatina, Nifedipina, Verapamil.
HTR1A
Codifica receptor de 5HT1A
Medicamentos metabolizados:
Amitriptilina, Bromocriptina, Bupropiona, Buspirona, Cabergolina, Clozapina, Duloxetina, Entacapone, Fluoxetina, Fluoxetina, Lindexanfetamina, Metilfenidato, Nortriptilina, Olanzapina, Prampexol, Quetiapina, Risperidona, Sertralina, Sibutramina Tolcapone, Trazodona, Venlafaxina, Zolmitriptana.
HTR2A
Codifica receptor de 5HT1A
Medicamentos metabolizados:
Amitriptilina, Citalopram, Clomipramina, Clozapina, Escitalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Imipramina, Maprotilina, Nortriptilina, Olanzapina, Paroxetina, Pizotifeno, Risperidona, Sertralina, Trazodona.
Agendamento de coleta e mais informações:
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